이행상피세포암 Xenograft에서 5-Fluorouracil과 Folinic Acid 병용요법의 효과에 관한 연구
Folinic Acid is an Active Chemosensitizer of 5-Fluorouracil in vivo against Human Transitional Cell Carcinoma
소속 상세정보
최한용/Han Yong Choi
KMID : 0358319970380121296
Abstract
서론
진행된 이행상피세포암 (주로 방광암)에 대한 항암치료의 효과는 지난 20 여년 동안 많은
발전을 보였으나, 타장기로 이미 전이된 경우에는 아직도 많은 문제점이 있다. 현재까지는
M-VAC(cisplatin, methotrexate, doxorubicin, vinblastine) 요법으로 진행된 방광암환자의
60∼80%에서 효과가 있는 것으로 보고되고 있으며, 완전 관해율도 40%에 이른다.
그러나 소수의 환자들에서만 생존율의 호전을 기대할 수 없으며 많은 경우에서는 결국 재
발하게 된다. 따라서 이러한 진행된 방광암의 치료를 위하여 새로운 치료법의 개발이 절실
하며 이에 대한 연구가 필요하다.
진행된 방광암의 치료를 위하여 이용되었던 여러 항암약제들 중 하나인 5-fluorouracil
(5FU)의 효과에 대해서는 이미 수년전에 많은 연구가 있었으나, M-VAC 또는 CISCA 요법
의 좋은 효과 때문에 최근에는 별로 관심을 끌지 못하였다. 따라서 최근에 fluoropyrimidine
의 항암효과를 높이기 위한 여러 방법들이 시도되었으며, 그 중에서도 많은 관심을 끄는 것
은 놓은 용량의 folinicacid (leucovorin: 5-formyl-tetrahydrofolte)을 병용하므로서 세포내의
tetrahydrofolate pool을 적극적으로 보충하려는 시도이다.
5FU는 세포내에서 5-fluorodeoxyuridine monophosphate(FdUMP)로 전환한 후
thymidylate synthase (TS)와 결합하는데 세포내 5, 10-methylenetetrahy-TS의 결합이 강
력할 수 있다. 따라서 5FU의 항암세포독성은 TS, FdUMP과
CH2FH4 ternary complex의 생성정도나 안정성은 세포내 folate
의 농도와 직접적인 관련이 있다. 그러므로 세포내 folate pool을 충분히 보충한다면 5FU의
함암력을 증가시킬 수 있을 것이다. 실제로 여러암세초주들에 folinic acid (FA)를 첨가함으
러서 5FU에 의한 세포독성을 향상시켰다는 몇몇 실험보고들이 있으며, 이것은
CH2FH4를 포함하는 reduced folate pool의 증가와 관련이 있을
것으로 보인다.
최근의 연구에 의하면 FA에 의한 5FU 세포독성의 상승효과는 generic한 것이 아니고,
histiotypespecific한 것으로 추측되는데, Sugimoto 등은 대장이나 위암세포주에서만
fluoropyrimidine세포독성의 상승을 관찰할 수 있었고 non-small cell lung carcinoma 세포
주에서는 어떠한 상승효과도 발견할 수 없었다고 보고하였다. 따라서 임상적으로 어떤 종양
의 치료를 위하여 FA 5FU 병용요법을 이용하려고 할 경우에는 그 특정한 histiotype에서
FA에 의한 항암력 상승의 효과를 치료전에 확인해야할 필요가 있다. 이에 저자는 이미 사
람의 방광암세포주를 대상으로 한 in vitro연구의 결과를 토대로, 사람의 이행상피세포암
xenograft를 이용한 동물실험을 통하여 방광암에서의 5FU와 FA의 병용요법의 효과를 관찰
하였다.
#초록#
While augmentation of 5-fluororacil (5FU) cytotoxicity by folinic acid (FA) has clearly
been demonstrated in vitro, its value In human is controversial. Unfortunately,
essentially all tumors studied in vivo have been murine and none were transitional cell
carcinoma (TCC); no in vivo studies of FA+5FU against TCC xenografts have been
performed. The present study was initiated to test the effects of FA on 5FU induced
cytotoxicity in two human bladder cancer xenografts,, Du4184 and DU4284, and to
further test the sequence dependence of FA+SFU synergism.
To perform the in vivo chemosensitivity assay, we used modified nude mouse
subrenal capsule assay. Before treatment, the mice were randomly allocated into four
groups. Group A was given normal saline only as a control, group B was given 5FU
(100 ㎎/㎏ i.p.) only, and group C was given FA (100 ㎎/㎏ i.p.) and 5FU
simultaneously and group D was given FA and one hour later 5FU. Before treatment
and after treatment tumor volumes were measured and tumor growth ratio (TGR) of
each group was calculated.
TGRs of group A, B, C, and D were 6.1±0.6, 3,8±0.3, 3.8±0.4, and 3.0±0.2,
respectively. No difference in cytotoxicity was seen if 5FU was given simultaneously
with FA (group C). However, pretreatment with FA one hour prior to 5FU resulted in
statistically significant potentiation of 5FU efficacy (group D) (p<0.05).
Using this preferred dose schedule, Du4184 vs. Du4284 (+/- FA) was evaluated.
Comparative sensitivity of the two lines revealed that Du4284 is relatively resistant to
5FU. FA significantly enhanced the cytoxicity of 5FU on both Du4184 and Du4284
xenografts (p<0.05, and p<0.01, respectively) and had a substantially greater impact in
the intrinsically more 5FU-resistant tumor (Du4284).
It is concluded that FA is an effective chemosensitizer of 5FU in vivo against human
TCC. Nevertheless, dose schedule is critical; pre-loading of the tumor with FA prior to
5FU is essential. However, as yet undefined intrinsic biochemical differences between
tumors [such as thymidine salvage pathways (not generally assessable by standard in
vitro assays)] may modulate the extent of such efficacy.
Further her preclinical study with an expanded TCC xenograft battery is necessary
and should be with a study of biochemical correlates to identify phenotypic differrences
in FA chemosensitivity of those benefiting from this regimen.
키워드
Bladder cancer; 5-fluorouracil; Folinic acid;
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