흰쥐에서 Deferoxamine이 신 허혈 후 재관류에 의해 유발되는 신손상에 미치는 영향
Effect of Deferoxamine on Renal Function following Renal Ischemia/Reperfusion in the Rat
배인수, 정희창, 박동춘,
소속 상세정보
배인수 ( )
영남대학교 의과대학 비뇨기과학실
정희창 ( )
영남대학교 의과대학 비뇨기과학실
박동춘 ( )
영남대학교 의과대학 비뇨기과학실
KMID : 0358319980390070615
Abstract
서론
신이식술이나 신혈관재건술과 같은 신혈류의 일시적 차단과 재관류(허혈/재관류)를 일으
키는 수술은 약 5-30%의 환자에서 급성세뇨관괴사와 같은 합병증이 유발되어 수술 후 심각
한 신기능 장애가 야기되는 것으로 알려져 있다. 1허혈/재관류에 대한 연구는 간, 폐, 신장,
장, ,췌장 피부등의 여러 기관에서 시행되어 왔으며, 현재까지 허혈/재관류로 인한 조직손상
의 병인으로서 는 상온하 허혈손상(wairil ischenuc injury), 저온하 허혈손상(cold ischemic
injury) 및 재관류손상(reperfusion injury)등이 관여하는 것으로 알려져 있다. 특히 재관류손
상은 혈류의 재개통 후 조직내에 미세혈관의 폐쇄로 혈행의 재개가 불가능한 현상(no
reflow phenomena)과 조직내로 미세혈관의 폐쇄없이 혈행이 재개되지만 염증반응 및 조직
손상을 매개하는 물질의 생성으로 생기는 철상인 reflow paradox가 관여함이 보고되었다.
현재 임상적으로 장기를 냉온하에 보관하거나 수술시에 저온액으로 관류함으로써, 또는
saccharide나 lactobionate등의 불투과성 물질을 사용함으로써 허혈손상을 감소시킬 수 있어,
여러 장기에 대한 이식 수술을 비응급 수술로 전환시키게 되었다. 그리고 장기 이식술시 재
관류로 인한 조직손상을 감소시키기 위해 사용되는 mannitol과 hydroxyethylstarch 등의 약
물은 조직 내의 미세혈관 폐쇄를 방지하여 no reflow phenomena의 예방에 도움이 된다 그
러나 조직내의 미세혈관의 혈류 재개가 일어날때 야기될 수 있는 reflow paradox를 예방하
기 위해 여러가지 항산화제가 실제 임상적으로 적용되고 있으나 현재까지의 결과는 완전하
지 않고, 또한 조직의 재관류손상이 허혈시 손상보다 더 심각한 것으로 여겨지고 있다.
재관류시 야기될 수 있는 reflow paradox는 산소가 유입됨에 따라 허혈 조직에 축적되었
던 ATP의 중간 대사산물인 hypoxanthlne이 xanthine oxidase(XO)의 관여하에 xanthne과
요산으로 대사된다 이 산화반응의 과정에서 활성산소류(oxygen free radlcal, OFR)인
su-perolude anion(O-)이 생성되고 풍부한 양의 iron을 촉매로 하여 더욱 독성이 강한
hydroxyl radical을 생성한 다 생성된 OFR은 연쇄적으로 조직내 지질의 과산화 반응(hpld
peroxldatlon)을 야기시켜 세포손상을 초래하고 최종 대사산물인 malonyldialdehyde(MDA)
를 생성시킨다. 그러나 생체내에 정상적으로 존재하는 glutathlone (GSH)은 hydrogen
peroxide(H2O2)와 반응하여 OFR의 해독에 관여함이 입증된 반
있고, 철중독증이나 thalassemia의 치료에 사용되어지던 deferoxamlne은 iron과 강력히 결합
하려는 성질이 있어 OFR 생성 감소의 가능성이 제시된 바 있다.
오늘날 만성신부전 환자의 근본적인 해결책으로 신장이식이 보편화되고 있으며, 술기법의
향상, 면역 억제제의 개발 및 신 보존액의 개발로 성공적인 신이식 술이 시행되고 있으나,
일부에서는 수술 후 치명적인 신기능 손상이 야기될 수 있다. 이러한 현상을 방지하기 위해,
신 조직의 허혈/재관류 손상을 줄이는 OFR 억제 물질의 개발과 신 이식시 신손상을 줄일
수 있는 장기 보존액의 향상, 그리고 신이식술 후 조기에 OFR의 증가로 인한 신기능 손상
을 파악할 수 있는 지표의 확립이 필요하리라 생각한다
본 연구는 신 허혈/재관류 후 OFR에 의해 야기될 수 있는 신손상의 정도를 반영할 수 있
는 지표의 확립과 OFR억제 물질을 추구하기 위해, 횐 쥐의 신 허혈/재관류 후 혈액과 신
마쇄조직에서 XO 활성도 및 형 전환율, GSH, MDA 함량을 측정하고, 또한 iron chelator인
deferoxamine이 신 허혈/재관류에 의해 발생되는 OFR에 미치는 영향을 알아보기 위하여
본 연구를 시도하게 되었다
#초록#
Purpose : It has been suggested in our previous study that the serum level of
xanthine oxidise(XO) activity, glutathione(GSH), malonyldialdehyde(MDA) could be used
as marker of oxidant stress in association with renal ischemia/reperfusion(I/R) injury.
The present study was undertaken to establish the early marker of renal 1/R injury and
to investigate the effect of deferoxamine on renal 1/R injury.
Materials and Methods : In Sprague-Dawley rats(male, 200-250gm, n=60), bilateral
renal arteries were clamped for 60mins after pretreatment with deferoxamine(group A)
or saline(group B). After 30min of bilateral renal recirculation, left nephrectomy and
blood sampling in inferior vena cava were performed for in-vitro spectrophotometric
study. Control animals(group C) did not undergo I/R operation. In-vivo renal function
studies were performed in both group A and B with measurement of creatinine
clearance rate(Ccr) at 7th day of experiments a%or renal ischmia for 60min.
Results: The levels of XO activity and XO type conversion ratio in renal tissue (RT)
and serum(5) were measured. These levels were significantly high in group B, but were
lower in group A compared to those of control group. The values of GSH(μM/g
tissue), a scavenger of OFR, were decreased in group A (RT:0.183±0.019,5:0.201±0.029)
and greatly decreased in group B(RT:0.159±0.009,5:0.164±0.022) compared to control
group(RT:0.201±0.006,5:0.224±0.031). The values of MDA(nM/g tissue), a stable end
product of lipid peroxidation, were increased in group A(RT:0.149±0.003, 5:0.058±0.004)
compared to control group(RT:0.128±0.013, 5;0.055±0.005), but the values were
significantly lower in group A compared to group B(RT:0.171±0.005, 5:0.070±0.003).
Subsequent investigation was focused on the established renal function study after 1/R,
which was determined using Ccr(ml/min). The Ccr in group A(2.06±0.03) was
significantly higher compared to that of group 8(1.48±0.18), although it was slightly
lower than in control group(2.18±0.05).
Conclusions : From these results, it is suggested that renal I/R injury is highly
correlated with the production of OFR. The levels of GSH and MDA in renal tissue and
serum seem to be probable markers of oxidant stress in association with renal I/R
injury. Furthermore, deferoxamine could reduce the degree of renal damage resulting
from ameliorating the production of OFR following renal I/R injury. (Korean J Urol
1998; 39: 615∼21)
키워드
Renal ischemia/reperfusion injury; Deferoxamine; Renal function;
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