원인불명 무정자증 환자에서 Y 염색체 장완내 Azoospermia Factor 부위의 미세결실
Microdeletions in the Azoospermia Factor Region on the Y Chromosome Long Arm of Males with Idiopathic Azoospermia
백재승, 김기동, 김영걸,
소속 상세정보
백재승 ( )
서울대학교 의과대학 비뇨기과학교실
김기동 ( )
서울대학교 의과대학 비뇨기과학교실
김영걸 ( )
서울대학교 의과대학 비뇨기과학교실
KMID : 0358319980390090903
Abstract
서론
현재까지 남성불임증 환자의 약 10-50%가량은 원인불명의 감정자증 또는 무정자증을 보
이는 것으로 알려져 있다. 하지만 아직까지 그 병인론에 대한 이해 부족으로 이러한 정자형
성기능부전을 교정하기 위한 치료방법의 개발이 이루어지지 못하고 있는 실정이다. 특히 유
전적 요인인 정자형성기능에 깊이 관여하고 있을 것으로 추정되고 있음에도 불구하고 이에
대한 연구는 매우 느린 속도로 진행되어 왔다.
세포유전학적 방법을 이용한 연구 등을 통하여 유전적 요인이 인간을 포함한 여러 포유동
물의 정자형성기능부전과 깊은 관련성이 있을 것으로 추정되어 왔다. 인간의 경우 무정자증
환자에서 염색체 이상의 빈도는 14-24%에 이르는 것으로 보고되어 있다. 한편 성선을 구성
하는 체세포의 성결정 이외에 정자형성과정에 있어서도 Y 염색체의 유전적 요인이 중요한
역할을 할 것이라는 보고가 있었다. Tipolo와 Zuffardi는 1170례의 남성불임증 환자를 대상
으로 한 조사연구 중 무정자증 환자 6례의 염색체 쳐형분석에서 Y 염색체 장완(Yq)의 거대
결실을 확인하였으며, 이들의 부계는 모두 정상의 Y 염색체를 갖고 있는 것으로 보고하였
다. 이러한 결과를 토대로 정자형성과정에 관여하는 유전자혹은 유전자군이 Y 염색체에 존
재할 것이라는 가설이 제시되었으며, 기타 세포유전학적 방법에 의하여 azo-ospermia
factor(AZF)가 Yq에 위치하고 있음이 확인되었다. 남성불임과 관련이 있을 것으로 추정되는
여러 유전자중에서 Interval 6(Yq 11. 23)내의 결실이 정자형 성기능과 밀접한 관련성이 있
다는 증거들이 여러 포유동물에서 제시된 바 있다. 인간에서는 Y상염색체 전위 또는 Yq 거
대 결실을 갖는 환자를 대상으로 한 연구 보고에 의하면 정상적인 정자형성기능을 유지하기
위하여 Y 염색체에 완전한 euchromatin의 존재가 필수적인 것으로 사료된다.
그러나 남성불임 환자군에서 핵형분석에 의하여 검색가능한 Yq의 거대결실이 나타나는
경우는 실제로 흔치 않다. 따라서 원인불명의 불임환자군에서 현미경적 검색수준 이하의 미
세결실이 Yq에 존재할 것이라는 추정이 가능하다 실제로 Y 염색체-특이적 probe를 이용한
Southern hybrdization에 의하여 이러한 미세결실이 Yq에 존재하는 것으로 밝혀졌으며 그
빈도는 원인불명 무정자증 환자의 약 10%인 것으로 보고되어있다. 분자생물학적 방법의 적
용으로 Maemd에 의하여 Y-chromosome RNA binding motif(RBM1:YRRM1)가 동정되어
그 염기서열이 밝혀졌으며 무정자증 환자에서 이 좌위의 결실이 관찰되어 Yqll.23내 AZF후
보유전자로서의 가능성이 제시되었다. 이후 AZF의 또 다른 후보유전자로 deleted In
azoospermia(DAZ, SPGY)의 동정이 이루어졌다. 이들 두 유전자는 모두 무정자증 환자에서
보편적으로 결실을 보이는 Yqll.23 부위에 존재하며 고환-특이적인 발현양상을 보이는 것으
로 나타났다 하지만 multigene family인 두 유전자 중 RBM의 염기서열이 Y염색체의 단완
(Yp)에서도 존재하는데 비하여 DAZ의 경우 Yq의 한정된 부위에만 존재하고 또한 초파리
의 불임유전자 boule와 매우 유사한 염기서열을 보인다는 사실로 DAZ가 보다 가능성이 높
은 AZF일 것으로 사료된다 그러나 이들 유전자 결실이 정자형성기능부전의 유일한 유전적
원인일 것으로 단정하기에는 현재까지 확실한 증거가 부족하다
무정자증에 의한 불임이라는 최종적 표현형질은 다양한 형태의 정자형성과정상 이상으로
나타난다. 이들은 발달단계에 있는 정자세포가 전혀 발견되지 않는 Sertoli-cell-only
syndrome(SCO)에서부터 성숙과정의 이상까지 넓은 범위에 걸쳐 나타난다. 본 연구는 최근
보고된 Y 염색체의 sequence tagged site(STS) map을 이용하여 AZF가 지니는 유전적 복
합성이 실제로 단일 좌위에 존재하는 유전자에 의하여 정자형성과정이 조절되며 또한 이러
한 유전자 결실이 고환조직 수준에서 특이적 표현형질과 관련이 있는지 검토하기 위하여 실
시 하였다.
#초록#
Purpose : Idiopathic azoospermia is the most common cause of male infertility
Recently, much efforts have been focused on possible genetic etiologies. Mutations in the
region of the Y chromosome long arm(Yq), known as the azoospermia factor(AZF)
region, have been suggested. In the present study, we analysed Korean azoospermic men
with cytologically normal Y chromosomes to examine possible genetic variations In
regions of Yq, known to be associated with impaired spermatogenesis.
Materials and Methods: A total of 63 idiopathic azoospermic subiects were examined.
Other cases Included in this study are as follows; 13 subjects with oligospermia, 12
subjects with chromosomal anomalies(eleven 47XXY patients, one 46xx male) and 2
normal subjects. Genomic DNAs were isolated from peripheral blood samples. Each
sample was examined for the presence or absence of a total of 28 Y-DNA landmarks in
the Yq including DAZ and RBM. To facilitate the analysis, we adopted multiplex PCR
where simultaneous amplification of several targets is possible in a single reaction.
Results: We detected deletions of small, interstitial portions of the Yq In a total of 14
azoospermia patients(22.2%). Deletion incidence were 14.3% for DAZ and 17.5% for other
loci(sy157, sy153, sy127, sy109). But deletion of RBM was not detected. Multiple
deletions were found in 4 subjects. One patient with 47XXY and one patient with 46xx
male also showed multiple deletions. However, testis biopsies revealed diverse histologic
appearances in these subjects.
Conclusions: As other deletions than DAZ were also found within AZF region, it is
possible that normal spermatogenesis may be regulated by more than one locus in the Y
chromosome; thus, it has yet to be waited to correlate genetic causatives and testicular
phenotypes.
키워드
Idiopathic azoospermia; Azoospermia factor; Multiplex polymerase chain reaction;
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