토끼 뇌기저동맥에서 Protein Kinase C 길항제와 Ca2 calmodulin에 의존적인 Protein Kinase 길항제로 헤모글로빈에 의한 수축의 완화
Attenuation of Hemoglodin-Induced Constiction in the Rabbit Basilar Artery by Protein Kinase C Inhibitor and Ca2 Calmodulin-Dependent Protein Kinase Inhibitor
김병남, 이조영, 한유정,
소속 상세정보
김병남 ( )
원광대학교 의과대학 신경외과학교실
이조영 ( )
원광대학교 의과대학 신경외과학교실
한유정 ( )
원광대학교 의과대학 신경외과학교실
KMID : 0359819980270060707
Abstract
서 론
뇌혈관연축이 아직도 뇌지주막하출혈에 의한 이환율의 가장 큰 원인이 되고 있는데, 적혈
구가 용해되면서 나오는 물질이 뇌혈관연축의 발생에 중요한 물질이라고 많은 사람들이 주
장하고 있으며 그 중에서도 특히 산화 헤모글로빈이 강력한 연축제(spasmogen)로서 가장
중요한 작용을 한다.
이러한 뇌혈관연축이 혈관이완제에 의해 잘 반응하지 않기 때문에 이의 해결을 위해 많은
노력을 기울이고 있다 최근 동맥 평활근의 수축을 2단계로 나누어 설명하고 있는데, 하나는
일시적 수축기로 처음 세포내 칼슘 증가에 따라 calmodulin(CaM)에 의존적인 myosin light
chain kinase(MLCK)의 활성화에 의한 MLC의 인산화(phosphorylation)에 의해 이루어 진다
고 하였다. 그러나 이러한 반응은 일시적이고 MLC 인산화가 끝난 후에도 근 긴장도가 지
속적으로 유지되는 것으로 보아 이 이론으로는 수축 반응에대한 기전을 충분히 설명할 수
없어 Alisoy 등 및 Rasmussen등은 다른 기전을 제안하였다. 즉 다른 하나는 지속적 수축기
로 pro-tein kinase C(PKC)에 의해 세포질내 수축 단백질의 인산화에 의한다고 하였다. 이
러한 근거를 토대로 Matsui등은 PKC의 활성화가 혈관연축의 발생에 중요하다고 주장하였
다.
따라서 토끼의 산화 헤모글로빈에 의한 뇌혈관연축의 생체(in-vivo) 모델에서 처음으로
지금까지 알려진 PKC길항제중 가장 선택적인 것으로 알려진 Bisindolylmaleimides(BIS)의
혈관연축에 대한 영향과, Ca2 /CaM에 의존적인 protein kinase(CAM kinase
Ⅱ)가 smooth muscle 수축에 중요한 MLC를 인산화시키는데, 이의 선택적인 길항제로 알려
진 1-[N,O-Bis(5-isoquinolinesulfonyl)-N-methyl-L-tyrosyl]-N-phenylpiperazine 즉 KN-62
가 혈관연축에 어떠한 영향을 주는지 알아보고, 또한 이 두 약제의 혈관 이완 효과를 비교
해 보고자 하였다.
#초록#
According to the widely accepted concept that contraction of arteral smooth muscle is
dependent on the Ca2 / calamodulin and protein kinase C(PKC) systems.
it has been recently proposed that activation of these two systems in vascular smooth
muscle cells has a bearing on the pathogenesis of cerebral vasospasm. However, most
of the reported PKC inhibitors display a poor selectivity. in a rabbit 'vasospasm' model.
we tested the effect of a new PKC inhibitors (Bisindolylmaleimides : BIS) which has
been known for a relatively high degree of selectivity. and also investigated the possible
role of a Ca2 / calmodulin-dependent protein kinase (CAM kinase Ⅱ
inhibitor : KN-62). Filally, the vasodilating action of BIS was compared to KN-62.
The basilar artery was visualized using transclival exposure. and its diameter
monitored using videomicroscopy. Rabbit basilar artery was constricted in vivo by
topical application of phorbol dibutyrate. Application of phorbol dibutyrate elicated an
acute cintriction, reducing arterical diamer to 46.5% of baseline diameter. Treatment with
BIS(5μM) attenuated phorbol dibutyrate-induced vasoconstriction to 96.2% of baseline.
Subsequently. applisation of oxyhemoglobin(oxy-Hb ; 10 4M) reduced
vascular diameter to 68.5% of baseline. This vasospastic response was reversed by
91.4% or 81.3% using BIS(5μM) or KN-62(5μM). respectively. Combined applications
of BIS and KN-62 to investigate the enhancing effect produced basilar arterial 94.9% of
baseline. These findings demonstrate that BIS is a potent PKC inhibitor. and PKC
system, rather than Ca2 /calmodulin system. appears to play a major role
in the occurrence of cerebal vasospasm. Additionally, we suggest that combination of
PKC with CAM kinase Ⅱ inhibitor may be more useful therepeutic agents for treating
cerebral vasospasm.
키워드
Protein kinase C; Ca2 /calmodulin-dependent protein kinase; inhibitor; Vasospasm;
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