위암 세포주에 대한 성장인자 억제제와 항 전이제의 항 종양 효과에 관한 연구
Anti-tumor Effects of Growth Factor Inhibitors and Anti-metastatic Agents in Human Gastric Cancer Cell Lines
대한암학회지 1997년 29권 3호 p.391 ~ 403
소속 상세정보
라선영
정희철/공수정/정현철/김주항/노재경/민진식/김병수/라선영
KMID : 0360319970290030391
Abstract
서론
암세포 증식에 필요한 성장인자는 신체의 모든 조직에 존재하며, 특정 유전자(master
gene)에 의해 그 발현이 조절되어 각 장기의 성장과 분화가 유도된다. 그러나 악성 종양에
서는 이들 성장 인자 및 그 수용체의 발현이 비정상적으로 조절되어 오토크린 경로를 통한
종양 세포의 증식유도나, 파라크린 경로를 통한 주위 섬유아세포나 내피 세포의 성장 유도
로 암의 증식과 침윤 및 전이를 촉진시키거나 종양 혈관 형성을 증가시킨다.
위암 세포주에서는 성장 인자의 일종인 Midkine(MK)이 관찰되었으며, MK 발현과 위종
양 크기와의 상관성도 관찰되어, MK가 위암의 증식과 관계 있을 것으로 제시되었다 암세포
에서 분비되는 대부분의 종양 성장 인자 혹은 혈관생성 인자는 헤파린과 결합하여 활성화되
므로, 이들 헤파린결합 성장인자(heparin-binding growth factor, HBGF)들의 활성화 및 기
능을 억제하는 heparin analogue로 암세포 증식을 억제하려는 생물학적 치료(biological
therapy)가 새로운 암치료 개념으로 제시되고 있다.
암의 침윤과 전이 과정에 필수적인 기저막 용해에 중추적 역할을 하는 serine protease와
MMPs의 실제 인체 여러 암종에서의 발현 증가가 보고되었다. Serine protease의 일종인
urok-inase-type plasminogen activator (uPA)는 p1asminogen에서 plasmic으로의 전환을
증가시키며, plasmic은 종양 주위의 기질을 구성하고 있는 fibrin, fibronectin, proteoglycan,
laminin등을 직접 파괴할 뿐 아니라, type IV collagenase를 활성화시켜 type Ⅳcollagen을
간접적으로 파괴시킨다. uPA는 생리적 억제 물질인 plasminogen activator inhibitor(PAI-1)
에 의해 선택적으로 억제된다. 또한 MMPs는 암세포 혹은 기질 세포에서 생성되며 기저막
의 주성분인 type IV collagen을 파괴하고, 92 kD (MMP-9)형과 72 kD (MMP-2)형이 있
다. MMP-9은 tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 (TIMP-1), MMP-2는
TIMP-2에 의해 그 활성이 억제된다. 따라서 암조직에서 관찰되는 이들 단백분해효소와 그
억제제의 불균형을 조절함으로써 암 침윤을 억제할 수 있다.
이에 저자들은 인체의 위암 세포주를 이용하여 각 세포주별 생물학적 활성의 차이를 비교
하고, 성장인자를 목표로 하는 생물학적 치료의 가능성을 조사해 보고자 하였다.
Purpose : For tumor growth, invasion and metastasis, a cascade of linked sequential
biological events is essential; overproduction of growth factors, activation of proteolytic
enzymes, induction of tumor angiogenesis, and enhanced tumor cell motility and
attachment. We tried to test whether the biological therapy against the biological targets
can modulate the specific biological characteristics, and furthermore increased anti-tumor
effects can be induced when the biological therapy and cytotoxic chemotherapy were
combined.
Materials and Methods : YCC-1, 2, 3, 7, and ACS human gastric cancer cell lines
were used in these studies. Pentosan polysulfate(PPS) as a heparin-binding growth
factor(HBGF) inhibitor, Tranexamic acid as a plasmin inhibitor, Adriamycin as a
chemotherapeutic agent, were selected. The methods were Northern blot analysis for the
detection of Midkine(MK) expression, soft agar assay for autocrine tumorigenicity. The
expression of uPA, PAI-1 was determined by ELISA, while the MMPs activities were
evaluated by zymography. The effects of each drug on tumorigenicity and tumor cell
proliferation were evaluated by soft agar assay and cell proliferation assay, respectively.
Results: YCC-3, 7, AGS cell lines expressed MK mRNA, whereas YCC-1, 2 did not.
YCC-2 cell line showed increased expression of ePA and MMP activities. Only MK
expressing YCC-3 and 7 cell lines showed the tumorigenicity. PPS suppressed the
colony forming activities as much as Adriamycin did(PPS; 8∼24%, Adriamycin; 12∼
40%), but it showed only cytostatic effects in cell proliferation assay(PPS; 60∼103%,
Adriamycin; (22∼97%). When PPS was combined with Adriamycin on the Adriamycin
resistant, MK expressing YCC-7 cell line, the growth inhibition rate increased up to 8
라%, while that of PPS or Adriamycin single treatment was 40%, 22%,
respectively(p=0.001).
Conclusion : The modulation of specific biological targets can induce the anti-tumor
effects. This suggests the possible clinical application of biological therapy in gastric
키워드
Gastric cancer; Biological therapy; Chemo-sensitization effect;
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