위 선암종에서 MHC Class Ⅱ(HLA-DR/DP), ICAM-1, CD68(+)의 발현에 관한 면역조직화학적 연구
Immunohistochemical Analysis of MHC Class Ⅱ(HLA-DRfDP), ICAM-1 and CD68(+) Macrophage Expression in Gastric Adenocarcinoma
소속 상세정보
박언섭/Eon Sub Park
김성남/이태진/윤임중/신용규/유재형/Sung Nam Kim/Tae Jin Lee/Im Joong Yoon/Yong Kyoo Shin/Jae Hyung Yoo
KMID : 0360319980300010040
Abstract
서론
위암은 한국인에 발생하는 악성종양 중 가장 높은 발생빈도를 보이고 있으며 또한 암에
의한 사망률 1위를 차지하고 있는 암이다. 따라서 위암의 예후에 영향을 주는 요소와 위암
치료를 위한 다각적 치료방법의 개발이 시급히 요망되고 있다. 위암종의 치료는 종양이 위
내에 국한되어 있을 경우 근치적 위절제술로 완치가 가능하나, 악성종양의 특성상 암세포가
타 장기로 빈번하게 전이가 이루어지기 때문에 외과적 절제후 보조적으로 화학요법의 사용
이 일반적이다. 그렇지만 화학요법에 의한 종양의 완전관해는 거의 없고, 더구나 항암제 사
용을 거듭하게 되면 약제에 대한 내성이 생겨 위암종의 치료에 난제로 논의되고 있다. 이러
한 점에서 논란의 여지는 있으나 일부 암에서 시도되고 있는 면역화학요법이 하나의 대안이
될 수 있다.
종양세포에 대한 숙주의 면역반응은 종양세포에 존재하는 종양항원과 종양특이항체의 작
용에 의한 항체매개 면역반응과 T-림프구, NK-cells, monocytes/macrophages, neutrophils,
platelets 등 세포독성을 가지고 있는 세포의 직접적인 작용으로 종양세포의 사멸이 유도되
는 세포매개 면역반응으로 구분할 수 있으나, T 세포의 항원인지와 더불어 항원제시 세포
(antigen presenting cell)의 작용에 의한 세포매개 면역반응이 주반응이라 할 수 있다. 이러
한 세포매개 면역반응의 유발에 는 종양세포 표면에 존재하는 주조직적합성 복합 체(Major
Histocompatibility Antigen, 이하 MHC)와 더불어 세포간 접착분자-1(Intercellular
Adhesion Molecule-1, 이하 ICAM-1)가 중요한 역할을 한다. 기왕에 알려진 MHC 유전자는
그 구조, 기능 및 세포분포에 따라 3군(Class I∼Ⅲ)으로 구분되나, 세포표면에 표현되어 면
역반응에 참여하는 분자는 제 I 항원과 제 Ⅱ 항원분자이다. 제 I 항원분자(HLA-A, B, &
C)는 적혈구를 제외한 모든 유핵세포 표면에 존재하는 폴리펩티드로 세포독성 T-세포
(CD8+)에 제한적으로 항원 펩타이드를 전달하기 때문에 종양세포의 MHC 제일항원 분자의
표현은 일차적으로 세포독성 T-세포의 표적 인자로 작용된다. 따라서 종양세포의 MHC 제
I 항원 표현정도가 종양면역 유발에 중요한 인자로 작용할 가능성이 충분히 있고, 실제로
위암종을 위시하여 인체의 여러 종양에서 MHC 제일항원 분자의 발현이상이 종양의 진행과
전이와 관련이 있다는 보고가 있다. MHC 제 Ⅱ 항원분자(ER.4-DR, DP 및 DQ)는 각기 분
자량 34 Kd과 29 Kd의 α및 β쇄의 비공유결합으로 구성된 당단백질 복합체로서 조직내
분포는 B-림프구, 대식세포 그리고 항원 전달기능을 가진 Langerhans'세포 등 면역반응과
관련 있는 일부 세포와 신경교세포, 혈관내피세포 등에 국한되어 발현된다. 위장관에서
HLA-DR 항원은 정상 상피세포에서는 발현하지 않으나 다양한 염증성 병변과 위암조직에
서 이상적으로 발현되며 특히 대장암에서는 분화도가 나쁠수록 발현이 증가한 다고 보고되
어 있다.
ICAM-1은 immunoglobulin supergene계열에 속하는 분자량 90∼120 Kd의 당단백질로
백혈구의 접착분자인 leukocyte function associated antigen-1(이하 LFA-1), 특정 보체성분
과 대식세포수용체에 대한 접착배위자로 반응하기 때문에 각종 염증세포의 이주 및 침윤에
관여한다. 종양에서 ICAM-1의 발현은 종양의 성장과 전이에 관여하는 물질로 알려져 있고,
간세포암에서는 종양의 표지물짇로서의 가능성에 대하여 거론되고 있다. 위암세포에서의
ICAM-1은 정상 위조직에서는 발현되지 않지만 위암조직에서는 선택적으로 발현되며, 더욱
이 전이성 암조직에서는 많은 양의 ICAM-1이 발현된다고 보고되어 있다.
한편 종양에서 대식세포의 역할은 대식세포와 종양세포간의 직접적인 접촉에 의해 활성화
된 대식세포에서 다양한 세포독성 물질을 분비하여 종양세포를 파괴한다고 알려져 있어 종
양에 대한 면역반응에 대식세포의 역할이 강조되고 있다. 또한 종양내에 대식세포의 침윤정
도와 종양의 증식 및 림프절 전이와는 상호 역관계가 있으며, 실험적으로 대식세포 자극제
투여는 종양발생의 시기를 늦추게 하고 여러 전이성암에서 liposome이 포함된 면역조절제의
투여에 의한 전신적 대식세포의 활성화가 전이성 종양의 치료에 효과적이었다는 보고도 있
어 종양내 대식세포 침윤정도를 위암종의 예후인자의 하나로 검토될 수도 있다고 생각된다.
병리조직내 대식세포인지는 세포표면 CD항원 CD 16, CD 26, CD 32 등으로 인지할 수 있
으나 이들 항윈들은 B-림프구,자연살세포 등 여러 조혈계통의 세포에도 발현되어 대식세포
의 인지에는 특이적이지 못하다. CD 68 항원은 인체에 존재하는 대식세포 세포질의
lysosomal granule과 관련이 있는 분자량 110 kD의 당단백으로 면역조직화학적 방법으로
조직내 대식세포 확인에 적합하다.
따라서 본 연구는 위선암에서 세포면역과 관계 있는 항원인 Class Ⅱ(HLA-DR/DP)항원,
ICAM-l의 발현여부 및 대식세포 분포를 분석하고 종양의 침습도, 림프절 전이여부 및 종양
의 분화도 등 병리조직학적 인자들과 비교 분석하여 위 암종의 면역학적인 성질의 이해와
더불어 위암종의 면역요법의 기초자료로 삼고자 본 실험을 실시하였다.
Purpose : Gastric adenocarcinoma is the most common malignant tumor in Korea and
immunochemotherapy can be alternative method of the treatment for it. So we evaluated
several immunologic markers, Major Histocomatibility (MHC) Antigen and Intercellular
Adhesion Molecule (ICAM)-1 which play an important roles in cellular immune response
of the host to the tumor cells, HLA-DR/DP antigens, one of the MHC class Ⅱ which is
expressed in various conditions, CD 68 antigen which are also important factor in
immune response to the tumor cells.
Materials and Methods : We compared the expression of MHC class Ⅱ (HLA-DR/DP)
antigens, ICAM-1 and the number of tumor-infiltrating macrophages presenting CD68
antigen in formalin-fixed paraffin-embedded tissue sections of 95 gastric
adenocarcinomas using immunohistochemistry. In addition to analyze the relationship
between expression of these antigens in gastric adenocarcinoma, histolopathologic
findings such as tumor invasion, regional lymph node metastasis and histologic
differentiation are evaluated.
Results : The rate of HLA-DR/DP expression was 60% and strongly associated with
tumor differentiation, invasion and regional lymph node metastasis. ICAM-1 was
expressed in 15% and slightly increased in well-differentiated carcinoma. The lack of
expression of ICAM-1 was observed in high invasive tumor (T 4). CD 68(+)
macrophages counts were significantly increased in around the tumor cells, compared to
normal epithelia. HLA-BR/DP expression and infiltrating CD 68(+) macrophage numbers
were significantly associated (p <0.05), but there was no correlationship between
ICAM-1 and CD 68(+) macrophage numbers.
Conclusion : It was considered that enhanced expression of HLA-DR/DP antigens,
BCAM-1 and CD68(+) macrophages in gastric adenocarcinomas may be an
immunophenotypic deviation. HLA-DR/DP and CD68(+) macrophages infiltration showed
correlationship with tumor invasion and regional lymph node metastasis, that they may
be used as a prognostic factor of the tumor growth.
키워드
Gastric adenocarcinoma; MHC Class Ⅱ(HLA-DR/DP); ICAM-1; CD68(+) macrophage; Immunohistochemistry;
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