암 발생 과정에서 유방암 세포의 TGF-β에 대한 저항성 획득과 제1형 및 제2형 TGF-β수용체의 유전자 변화에 관한 연구
Genetic Change in Transforming Growth Factor-β(TGF-β) Receptor Type I and Type II Genes Correlates with Resistance to TGF-β of Human Breast Cancer Cells
대한암학회지 1998년 30권 4호 p.683 ~ 691
소속 상세정보
이화영
전성실/권현자/공수정/라선영/안중배/심광용/유내춘/김주항
KMID : 0360319980300040683
Abstract
서론
Transforming growth factor-beta(TGF-β)는 대표적인 다기능 성장 인자로 세포 증식과
분화의 조절 및 세포외 기질의 합성에 중요한 역할을 한다. 그 중에서도 특히 TGF-β의 주
된 기능은 세포 증식 억제 작용으로, 대부분의 상피 세포와 림프계 세포의 성장을 억제한다.
TGF-β는 이중체 단백질로서 사람에서는 TGF-β 1, 2, 3의 세 가지 이형(isoform)이 알려
져 있다. 이들 이형간에 70%의 아미노산 서열 유사성이 관찰되며 각각의 발현 양상이 분화
및 발육 과정에서 특징적으로 나타나나 체외에서는 동일한 작용을 함으로 관찰되었다. 유방
암에서 TGF-β는 estrogen 의존성과 관계가 있어, estrogen이 TGF-α의 발현을 증가시키
는 반면, TGF-β는 anti-estrogen에 의해 그 생성이 촉진됨으로 알려져 있다. 임상적으로도
TGF-β1 mRNA발현이 높은 유방암에서 무병 생존율이 높음이 관찰되었다.
이와 같이 다양한 TGF-β의 생물학적 작용은 TGF-β에 특이적으로 결합하여
serine/threonine kinase의 기능을 나타내는 제 1형 및 제 2형 TGF-β 수용체의 매개에 의
해 나타난다. TGF-β와 그 수용체의 복합체는 TGF-β가 직접 활성화된 제 2형 수용체에
결합함으로써 형성되며 곧 이어 제 1형 TGF-β 수용체와 heterodimeric complex를 이루고
그 결과 제 1형 TGF-β 수용체가 인산화되어 활성화됨으로써 세포 내 신호전달이 시작된
다.
In vitro에서 TGF-β의 가장 주된 작용은 상피 세포의 증식 억제임에도 불구하고 상피
세포에서 유래한 암세포는 TGF-β의 성장 억제 작용에 저항성을 보이는 바, 이러한 TGF-
β에 대한 저항성 획득은 암화 과정(carcinogenesis)에서 중요한 단계로 인식되고 있다.
TGF-β에 대한 저항성 획득의 기전으로는 망막아세포종(retinoblastoma) 세포에서 제 2형
TGF-β수용체의 결함이 최초로 보고되었으며 그 이후 여러 악성 종양에서 제 2형 TGF-β
수용체 발현 이상이 TGF-β저항성 출현과 상관이 있다고 알려졌다. 반면, 제 1형 TGF-β
수용체는 TGF-β 신호 전달 체계상 제 2형 TGF-β 수용체와 마찬가지로 중요한 역할을
함에도 불구하고 제 1형 TGF-β 수용체 결함에 의한 TGF-β 저항성 획득에 관한 보고는
매우 드물다. 최근에는 TGF-β/ TGF-β 수용체의 복합체를 포함한 TGF-β 신호 전달 체
계 전체가 하나의 종양 억제 유전자로 작용함이 밝혀짐으로써 TGF-β에 의한 세포 성장
억제 경로가 발암 예방에도 중요한 역할을 함이 알려졌다.
따라서 본 연구에서는 인체 유방암 세포주에서 TGF-β1에 대한 감수성의
차이 및 저항성 획득 여부를 관찰하였다. 아울러 제 1형 및 제 2형 TGF-β 수용체 유전자
의 발현을 조사하여 이들 수용체의 발현 변화에 따른 TGF-β에 대한 감수성 변화 여부를
조사하였다.
Purpose: Transforming growth factor-βs (TGF-βs) are prototypic multifunctional
negative growth factors that inhibit the growth of many cell types. TGF-β type I and
II receptors(RI, RII) are transmembrane receptors containing cytoplasmic serine/
threonine kinase domain and have been implicated in mediating TGF-β activity.
Because a heteromeric complex of RI and RII is required for TGF-β signal
transduction, cancer cells may reduce the expression of either RI or RII to escape from
growth inhibition of TGF-β. We examined the correlation between the growth
inhibitory activity of TGF-β1 and the genetic expression of RI & RII genes in human
breast cancer cell lines.
Materials and Methods: We examined the growth inhibitory activity of TGF-β
1 in 5 breast cancer cell lines by incorporation of [3H]
thymidine. To investigate the correlation between TGF-β1 insensitivity and genetic
change of TGF-β receptor genes (RI, RII), Southern blot analysis, Northern blot
analysis, and Western blot analysis were performed. We also examined whether
microsatellite instability(RER) was associated with RII metation.
Results: We found that 3 breast cancer cell lines (MCF-7, YCC-B101, YCC-Bl51)
were resistant to growth inhibitory effect of TGF-β1. MCF-7 cell line
expressed no detectable RII mRNA and RII protein, but showed normal structure of RII
gene and normal expression of RI gene. And we did not find any abnormal expression
of mRNA, protein, and genetic structure of RI & RII in YCC-B101 and YCC-Bl5l.
Conclusion: Our results suggest that aquired resistance to the growth inhibitory effect
of TGF-β1 could be transcription regulation system of RII in MCF-7 cell
line, and could be postreceptor signal transduction pathway in YCC-B101 and YCC-B151
cell lines.
키워드
Breast cancer; TGF-β1; TGF-β receptors(RI; RII); Resistance to TGF-β1;
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