방사선 및 레티노이드가 두경부 편평상피암 세포주의 성장에 미치는 영향
Effects of Retinoic Acid and Radiation on the Growth of Cell Lines of Human Head and Neck Squamous Cell Carcinoma
대한암학회지 1998년 30권 4호 p.772 ~ 780
소속 상세정보
서재홍
유영아/최인근/김석진/최철원/김병수/김철용/신상원/김열홍
KMID : 0360319980300040772
Abstract
서론
두경부암에서 편평상피세포암의 암화과정은 동물실험으로 다단계과정을 통해서 일어난다
고 알려져 있고, 이는 유발, 촉진, 진행 등의 3단계로 일어난다고 알려져 있다. 유발은 짧은
시간에 비가역적으로 발생하고 발암물질이 염색체와 결합하거나 염색체를 손상시키는 단계
로 알려져 있으며, 촉진은 전암성시기로 넘어가는 단계로 가역적이고 다음 단계인 진행은
전암성 시기에서 암으로 넘어가는 시기로 비가역적이면서 유전적 변화가 일어나게 된다.
Slaughter등은 1953년에 처음으로 783명의 두경부 편평상피세포암으로 진단 받은 환자의
조직분석중에 11.2%의 조직검체에서 원발부위 종양과는 다른 여러 부위에 비정상적인 상피
세포(과증식, 과케라틴화, 이형성증)를 발견하였고, 상기도 및 식도부위에 전암성병변 및 암
이 동시에 혹은 이시성으로 발생할 수 있으며 이를 "field cancerization"이라고 명명하였다.
이 "field cancerization'의 이론적 근거로 초기 두경부편평상피암 환자에서 근치적 절제술
후에 4∼7%의 환자가 이차성 병변이 생긴다는 점과 구강백반증 환자의 약 1/3에서 치료 후
새로운 병변이 생기고 두경부암의 일차병변부위의 조직과 이차성 병변부위의 조직을
SSCP(single strand conformation polymorphism)을 이용하여 p53의 돌연변이부위를 관찰하
면 두 조직간에 서로 다른 codon을 보여준다는 점 등을 들 수 있겠다. 그러므로 이러한 개
념을 통해서 초기 두경부암이라 하여도 근치적 수술 및 방사선치료 후에도 이차성 원발암의
발생을 억제하기 위하여 화학적 암예방이 중요하고 이러한 관점에서 레티노이드의 중요성이
대두되었다.
암의 예방적 측면에서, 임상적 유용성이 입증된 보고는 두경부 암환자로써 일차 절제술을
받은 환자들을 대상으로 13-cis 레틴산(13-cis retinoic acid)를 투여함으로써 상부 기관 소
화기 장기의 원발성 암을 억제할 수 있었다는 보고이다. 이러한 이론적 배경하에서 레티노
이드를 인터페론, 방사선 또는, 항암제 등과 함께 치료를 하였을 때 진행된 두경부 암에서의
치료효과를 높일 수 있으리라는 기대를 가지고 이에 대한 연구가 현재 진행중이다.
포유동물의 종양세포들은 암종에 따라서, 어떤 종양은 방사선치료에 반응이 좋은 반면, 어
떤 세포는 방사선에 대한 반응이 좋지 않은 결과를 관찰할 수 있다. 여러 종류의 종양 세포
주의 방사선에 대한 반응의 차이는 세포주의 고유 방사선민감도 및 방사선 조사 후 유전자
손상에 대한 회복능의 차이에 의하여 결정된다고 알려져 있고 고유 방사선민감도는 종양의
종류, 분화정도, 그리고 세포증식능에 관계가 있다고 알려져 있다. 레티노이드를 방사선과
함께 처리한 군에서 레티노이드가 radiosensitizer로서 작용한다는 보고가 있었고 방사선 조
사 후 발생하는 유전자 손상의 회복능은 회복에 관여하는 효소에 달려있는 것으로 보고 있
지만, 현재까지는 단지 한 개의 회복효소만이 알려져 있다. 이 효소를 레티노이드와 함께 처
리한 경우 방사선조사에 의하여 DNA에 potentially lethal damage(PLD)를 받은 세포의 회
복을 레티노이드가 억제한다는 사실이 보고된 바 있다.
이에 저자들은 17종류의 두경부 편평상피세포암 세포주들의 다양한 방사선의 고유민감도
를 확인하고 방사선에 대한 고유민감도가 상대적으로 적은 세포주들에서 레티노이드 및 방
사선을 함께 조사하면 레티노이드가 radiosensitizer로서 작용하리라는 가설 및 방사선조사
에 의하여 DNA의 PLD를 받은 세포의 회복을 억제하여 세포성장억제에 상승적으로 작용하
리라는 가설을 실험적으로 설명하고자 하였다. 저자는 본 연구를 통하여 두경부종양환자에
서 방사선치료에 레티노이드의 병합치료가 상승적인 효과를 보인다는 실험적 근거를 마련하
고자 한다.
Purpose: Mammalian tumor cells differ in their response to ionizing radiation to a
degree that some patients are readily curable with conventional doses of radiation, while
others are rarely controlled. In experimental systems, it is possible to demonstrate
differences between cell lines both in intrinsic radiosensitivity and in the apparent
capacity to repair damage. Retinoic acid is a substance that has previously been reported
to increase radiosensitivity, but at concentrations likely to have cytostatic effects or
induce cellular differentiation. We chose several head and neck cancer cell lines to
investigate radiation sensitivity and synergism in combination with retinoic acid.
Material and Methods: Seventeen head and neck cancer cell lines (MDA886, P1, P13,
A-431, PCI-50, UMSCC-l0A, UMSCC-l0B, UMSCC-11A, UMSCC-11B, UMSCC-l7A,
UMSCC-l7B, UMSCC-19, UMSCC-22B, UMSCC-30, UMSCC-38, 1YA, 1YB) are
irradiated with variable dose of radiation (1 Gy, 5 Gy, 9 Gy) for determination of
radiosensitivity of each cell lines. The less radiosensitive cell lines are treated with
retinoic acid for evaluation of the effects of retinoic acid on cellular X-ray sensitivity
and recovery from X ray-induced potentially lethal damage.
Results: Lowest growth inhibition rates are seen UMSCC-11A and 1YA cell lines in 1
Gy, so that we treated with retinoic acid such cell lines. We obtained the following
results: 1) two cell lines appear not inhibitory effect on recovery from X-ray induced
potentially lethal damage but growth inhibition synergism when irradiated with retinoic
acid in 1 Gy of radiation dose. 2) two cell lines were little effect on radiosensitivity and
inhibitory effect on recovery from X-ray damage in 0.5 Gy radiation dose.
Conclusion: We found that direct radiosensitizing effects of retinoic acid on 1 Gy of
radiation dose may act synergistically for cell growth inhibition in vitro study(three cell
lines: UMSCC-11A, 1YA, UMSCC-11B). Further in vitro and in vivo experiments are
now necessary to evaluate retinoic acid as radiosensitizer for head and neck cancer
radiation therapy.
키워드
Retinoic acid; Radiation; Radiosensitizer; Head and neck cancer;
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