항암제 내성 L1210 변이주에서 TGFβl의 세포생존 억제효과
TGFβ1 Effect on Survival of Anticancer Drug-resistant L1210 Sublines
대한암학회지 1998년 30권 5호 p.1005 ~ 1013
김성용, 배재익, 남혜주, 최준혁,
소속 상세정보
김성용 ( )
영남대학교 의과대학 생화학교실
배재익 ( )
동국대학교 의과대학 비뇨기과학교실
남혜주 ( )
영남대학교 의과대학 생화학교실
최준혁 ( )
영남대학교 의과대학 생화학교실
KMID : 0360319980300051005
Abstract
서론
세포의 증식과 분화를 조절하는 성장인자들에 반응하는 세포내의 신호전달과정에서 일부
또는 전 과정이 소실되거나 이상이 생기면 정상세포들이 암으로 진행하게되는 원인이 된다
고 알려져 있다. 이러한 신호전달과정은 세포주기(cell cycle)에 있어 first gap phase
(G1)의 진행을 조절하는 분자들로 구성되어 있다. 한편 epidermal growth
factor와 platelet-derived growth factors 등과 같은 성장인자들은 이러한 신호전달과정을
자극하며, 다른 수용성 성장조절인자들도 동일한 세포주기의 조절과정을 통하여 세포성장을
억제한다. 이러한 성장억제 peptide들 중에서 B형의 transforming growth factor(TGF)인
TGFβ1, TGFβ2, 및 TGFβ3등이 관심의 대상이 되고있으며, 대부분의 정상세포들에 대하
여 TGFβ1이 가장 강력한 증식억제제 역할을 한다고 알려져 있다. TGFβ는 대부분의 세
포에서 분비되는 dimer로서 단백질 분리와 cDNA cloning에 의해 확인된 적어도 5개 이상
의 isoform이 존재한다. TGFβ는 세포의 성장과 분화의 다기능 조절자의 역할을 하며 세포
의 종류에 따라 증식을 자극하거나 억제하고, 분화과정으로의 진행을 조장하거나 차단하며,
세포 외 기질형성을 자극하며, 또 세포의 이동을 조장하거나 억제하는 다양한 세포반응을
야기한다. 이러한 기능들은 TGFβ가 간의 재생과 같은 정상조직의 항상성에 매우 중요하다
는 것을 시사한다. 이와 같은 세포의 항상성 조절 기능의 상실이 분화능력의 감소나 세포성
장의 증가와 같은 결과로 나타나며 암발생의 중요한 원인이 되는 것이다. 암세포가 한 항암
제에 대해 내성이 생기게 되면 그 구조와 작용기전이 다른 여러 가지 항암제에 대해서도 동
시에 내성을 가지는 것을 다제내성(multidrug resistance, MDR)이라 하며, mdr 유전자는 항
암제에 대해 내성을 가지고 있는 암세포에서 많이 발현된다. 이 유전자에 의해 생성되는 단
백질은 P-당단백질로 세포 내로 들어온 항암제들을 세포 밖으로 내보내는 역할을 하는 세
포막 단백질의 일종이다. 이러한 항암제에 대한 내성의 생성이 암의 치료에서 화학요법 시
술의 어려움을 가져온다. Zhang등은 TGFβ1에 의해 증식이 억제되는 쥐의 정상 간 상피세
포로부터 분리한 세포주를 TGFβ1에 지속적으로 노출시켜 TGFβ1에 대하여 내성을 가지
게 하면 암유전자인 c-myc과 c-fos의 mRNA의 발현이 점차적으로 증가하며, adriamycin과
melphalan과 같은 항암제에 대한 내성도 증가한다고 보고하였다 이러한 현상은 mdrl 유전
자의 발현증가, 세포 내 glutathione 농도의 증가, glutathione S-transferase의 활성도의 증
가도 동반된다고 하였다. Kim 및 Kim과 김 등에 의해 생쥐의 백혈병 세포주인 L1210으로
부터 adriamycin과 vincristine에 대한 내성이 유도된 L1210 AdR과 L1210 VcR세포에서
mdrl gene의 발현이 증가되어 있으며, 또한 이들 항암제내성 변이주들에서 세포 내
glutathione 농도의 증가와 glutathione S-transferase 의 활성도 역시 증가되어있었다. 본
연구에서는 L1210세포와 항암제에 대해 내성인 L1210 변이주들에서 TGFβ1의 세포성장 억
제작용을 알아보고 이러한 성장 억제작용이 mdrl 유전자 발현과의 연관성을 알아보며,
L1210세포와 내성인 L1210 변이주들에서 TGFβ1 유전자의 발현 정도를 조사하였다.
Purpose : The inhibitory effect of TGFβ1 on survivals of L1210 and anticancer
drug-resistant L1210 sublimes was investigated and the gene expression of TGFβ1 in
these cells was examined.
Materials and Methods : The survivals of L 1210, adriamycin-resistant(L1210AdR),
vincristine-resistant (L1210VcR) or cisplatin-resistant (L1210Cis) cells were measured by
MTT assay after treatment of TGFβ1 Northern analysis was performed for TGFβ1
gene expression in L1210, L1210AdR, L1210VcR or L1210Cis.
Results : There was no different survival ratio between two groups, control and TGFβ1
(10 ng/ml) treated groups in L1210 cells. However, the survival ratio of L1210AdR was
59% in TGFβ1 treated group for 96 hours. The survival ratio of L1210VcR was 61%
for 96 hours in TGFβ1 treated group. The survival ratio of L1210cis was 40% for 96
hours in TGFβ1 treated group. Expressions of TGFβ1 gene in drug-resistant sublimes
were significantly decreased than that of L1210 cells.
Conclusion : Growth of anticancer drug-resistant L1210 sublimes were inhibited by TGF
β1 but not in L1210 cells. So, it is suggested that TGFβ1 gene expression may have a
part in anticancer drug-resistance.
키워드
TGFβ1; Anticancer drug resistance; Growth inhibition;
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