골수성 백혈병 환자의 골수단핵구에서 약제내성 유전자들의 형질발현
Expression of Multidrug Resistant Genes in Bone Marrow Mononuclear Cells of Patients with Myeloid Leukemia
대한암학회지 1999년 31권 1호 p.153 ~ 164
소속 상세정보
조석구
양일호/엄현석/민창기/김희제/김동욱/이종욱/한치화/민우성
KMID : 0360319990310010153
Abstract
서론
급성골수성백혈병(acute myelogenous leukemia, AML) 환자들의 60∼80%는 관해유도요
법으로 관해에 도달할 수 있으며, 관해에 도달한 환자들은 관해후 치료방법으로서 통상적인
복합화학요법을 실시할 경우 15∼25%에서, 골수이식을 시행할 경우 약 50%에서 장기생존
하게 되며 나머지 환자들은 재발 혹은 불응성으로 사망하게 된다. 만성골수성 백혈병
(chronic myelogenous leukemia, CML) 환자들은 hydroxyurea로 치료하면 약 3∼4년의 만
성기를 유지할 수 있지만 대부분은 급성기로 전환되며 형질전환이 이루어지면 평균 6∼9개
월 내에 사망하게 된다. 이와 같은 관해유도율과 치료성적에도 불구하고 많은 환자들이 치
료에 실패하고 장기간 생존하지 못하는 주된 이유는 치료관련 독성과 백혈병의 재발 혹은
불응성 때문이다.
항암제에 대한 암세포들의 내성획득은 노출된 약제 및 화학적 구조와 작용기전이 전혀 다
른 항암제에 대해서도 동시에 일어나는 다약제내성(multidrug resistance)의 성격을 띠고 있
음이 알려지게 되었으며 이러한 현상은 동일한 유전자인 MDR1의 과다발현으로 인한 것임
이 밝혀지게 되었다. 그러나 최근에는 MBRI 유전자의 발현이 없는 인형 소세포폐암 세포주
(human small cell lung cancer cell line, H69R)에서 doxorubicin에 대한 다약제내성이 관찰
됨으로써 MDR1 유전자와는 별개인 새로운 유전자가 존재함이 알려졌고 후에 이 유전자는
MRP (multidrug resistance-associated protein)로 명명되었다. 이외에도 DNA의 복제와 전
사에 관여하는 DNA topoisomerase 유전자도 약제내성에 관여하는 것이 보고됨으로써 약제
내성과 연관된 몇가지 유전자들이 밝혀지게 되었다.
약제내성 유전자들에 관한 보고는 많으나 동일한 검체에서 MDR1, MRP, topoisomerase
Ⅰ (Topo Ⅰ), topoisomerase Ⅱα (Topo Ⅱα)등 4가지 유전자의 발현을 확인한 경우는 없
고 또한 만성골수성 백혈병에 관한 보고는 급성기시 MDR1의 발현이 높다는 제한된 보고
외에 거의 없다. 이에 저자들은 발생빈도가 높고 임상경과가 특징적인 급성골수성백혈병 및
만성골수성백혈병 환자들과 정상인의 골수세포에서 P-당단백(p-glycoprotein)을 전사하는
MDR1과 비P-당단백(non-p-glycoprotein)을 전사하는 MRP, Topo Ⅰ, Topo Ⅱα 등 약제
내성에 관여하는 4가지 유전자들의 발현양상을 관찰하여 골수성백혈병의 유형과 임상적인
병기에 따른 발현양상의 차이를 규명하며 세포의 분화가 약제내성 유전자들의 발현에 미치
는 영향을 알아보고자 본 연구를 시도하였다.
Purpose: Multidrug resistance mediated by several drug resistant genes impedes the
successful outcome of anti-cancer chemotherapy. In this study, we investigated the
expressions of drug resistant genes encoding multidrug resistance (MDR1), multidrug
resistance-associated protein (MRP), topoisomerase Ⅰ (Topo Ⅰ), topoisomerase Ⅱα
(Topo Ⅱα ) in normal volunteers (n=12) in and patients with myeloid leukemia (n=34).
Material and Method: We compared the levels of their transcripts in bone marrow
mononuclear cells by semiquantitative RT-PCR. The amount of specific transcripts was
represented as the optical density ratio of PCR product of target gene to that of β
2-microglobulin (MG). Twenty patients of acute myelogenous leukemia
(eight in remission tate, twelve in refractory) and fourteen patients of chronic
myelogenous leukemia (nine in chronic phase and five in blastic crisis) were examined.
Twelve normal healthy persons were compared with leukemic patients.
Results: The expression levels of all resistant genes in normal volunteers were
relatively high as those of AML patients. Regardless of the disease status including
remission status of AML (complete remission versus refractory) and the phase of CML
(chronic phase versus blastic phase), the expression levels of all resistant genes in
patients with CML were significantly lower than in the patients with AML (P<0.05). Of
interest, the patients with refractory AML did not show any statistical difference in
comparison with normal controls and even the patients with AML in complete remission.
Among the four drug resistant genes, the optical density ratio of MDR1 was
significantly lower than that of any other genes (P<0.05). Using HL-60 cell line, we
compared the changes of various resistant gene expressions before and after
differentiation induced by dimethylsulfoxide. The expressions of resistant genes declined
in parallel with granulocytic differentiation, suggesting that the induction of cell
differentiation might make leukemic cells susceptible to chemotherapeutic agents.
Conclusion: It is impossible to explain the mechanism of drug resistance by comparing
the level of drug resistant gene expression between normal subjects and patients with
myeloid leukemias. Therefore, we suppose that longitudinal study of drug resistant gene
expression is necessary to demonstrate the development of drug resistant during
chemotherapy.
Drug resistance; MDR1; MRP; Topoisomerase Ⅰ; Topoisomerase Ⅱα; Acute myelogenous leukemia; Chronic myelogenous leukemia;
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