소수성 플라티늄(Ⅱ) 항암제의 활성인자로서의 리포좀
Liposomes as Activators of Lipophilic Platinum (Ⅱ) Complexes
대한암학회지 1999년 31권 1호 p.180 ~ 187
한인숙, 김정식,
소속 상세정보
한인숙 ( )
계명대학교 의과대학 내과학교실
김정식 ( )
계명대학교 의과학연구소
KMID : 0360319990310010180
Abstract
서론
cis-Diaminedichloroplatinum (Ⅱ)(Cisplatin)은 인체의 각종 암치료에 매우 효능이 뛰어나
고 저렴하여 시장성이 큰 항암제이다. 그러나 자연적 혹은 후천적인 암의 약물저항성이나
acutenephrotoxicity, chronic neurotoxicity 등의 부작용으로 이 cisplatin 항암제 사용이 제
한되어 왔다. 이러한 측면에서 lipophilic 1,2-diaminocyclohexane platinum (DACH-Pt) 항암
제는 cisplatin과 non-cross-resistant하기 때문에 수년간 관심을 받아왔다. 그 기전은 세포
속에서 생성되는 Pt-DNA 부산물이 resistant cell에서 거의 repair를 할 수 없거나 또는
Pt-DNA가 세포의 복제나 전사과정을 방해하기 때문이라 여겨지고 있다. 이 기전에 힘입어
우리는 새로운 lipophilic dicarboxylato 1,2-diaminocyclohexane platinum (Ⅱ) 항암제를 합
성하고 이들의 생체적용(i.v administration)을 위해 liposomal DACH-Pt 항암제를 제조했다.
이들 소수성 플라티늄 항암제의 일반적인 구조는 (DACH-Pt-R2)이고, 여기서 R기는 소수
성 카르복실기이다. 연구의 기본전략은 lack of cross-reactivity를 위해서 소수성이 높은 화
합물을 고안했으며 이들 중 리포좀 운반체와 상호보완성이 뛰어난 화합물을 선택했다. 이
접근방식으로 리포좀은 DACH-Pt항암제의 생체적용의 운반체로 사용될 것이며, 생체분포와
pharmacokinetics의 중재자로도 작용할 것이다. 이 분야의 전임상연구에서 가장 선두주자인
유도체는 phospholipids로 알려진 dimyristoyl phosphatidylcholine (PC)와 dimyristoyl
phosphatidylglycerol (PG)로 둘러싸인 liposomal
cia-bis-neodecanoato-trans-R,R-1,2-diaminocyclohexane platinum (Ⅱ)(NDDP)이다.
Liposomal NDDP (L-NDDP)는 다수의 in vitro/in vivo 실험에서 cisplatin과
non-cross-resistant하였고, 쥐와 개에서 non-nephrotoxic했고, 간의 전이암의 실험 모델에
서도 더 뛰어났다. 임상 Ⅰ과 Ⅱ단계에서도 L-NDDP는 non-nephrotoxic하였고 그것의 제한
된 독성은 단지 myelosuppression이었다. NDDP 그것 자체는 비활성적인 물질이다. 그것의
리포좀 형태, L-NDDP 안에서 변형된 중간물질을 통하여 그것의 생물학적 활성 즉 항암효
과를 나타내었다. 이 화학적인 변화, 즉 생물학적 활성(degradation/activation)의 과정에는
리포좀 구성원인 PG가 결정적인 역할을 하는 것으로 알려졌다 몇가지의 중간물질 즉
DACH-Pt-Cl2, DACH-Pt-OH2 혹은 DACH-Pt-lipids (PG) 등
과 같은 물질이 예상되었으나 현재까지 밝혀진 것은 DACH-Pt-Cl2이다. 사용
된 PC는 그들의 안정도에 아무런 영향을 주지 않았고 따라서 항암효과도 감소했다.
DACH-Pt 유도체의 구조와 항암효과와의 관계를 좀 더 명확히 밝히고자 우리는 NDDP와
그것의 이성질체인 BIO과 LIO을 합성하고 liposomal-NDDP, -B10과 L10을 제조하여 리포
좀 내에서의 안정도와 생체활성과의 관계를 살펴보았다. 이미 NDDP의 연구에서 온도와 용
액의 pH가 안정도에 중요한 변수가 되었고 리포좀 구성에 사용된 PG가 서스펜젼의 pH를
떨어뜨리는 주요인이 되었다.
Purpose: The goal of this study is to understand the activation processes that take
place within the liposomal formulation of lipophilic diaminocyclohexane platinum
(DACH-Pt) complexes, to identify the activated species of this class of compounds, and
to use that information to develop a reproducible liposomal formulation of DACH-Pt
complexes.
Materials and Methods: Liposomal DACH-Pt complexes were prepared by
lyophilization-rehydration method using PC, PG and PA. Their intraliposomal stability
and biological activity were determined by HPLC and in vitro/in vivo experiments.
Results: DACH-Pt complexes in a liposomal formulation have shown significant
promise in preclinical studies and clinical phase Ⅰ, Ⅱ trials. Interestingly, they are
prodrugs which converts into one or more undetermined activated platinum species
within the liposomes in vivo. Our studies have shown that the stability of liposomal
DACH-Pt complexes is inversely related with the antitumor activity of those complexes.
The configuration of leaving group in the complexes and pH of the liposome suspension
affect significantly the degradation/activation process that takes place within the
liposomes. DACH-Pt complexes with linear (L10) leaving groups are more stable than
complexes with branched ones (B10 and NDDP), but also significantly less potent. The
presence of PG and PA in the liposome is a prerequisite for the degradation/activation
process of DACH-Pt complexes. As PG and PA formulation gave more dramatic
changes of the original complexes than PC alone due to lower pH, the cytotoxicity and
antitumor activity at those formulations increased against PC alone. DACH-Pt complexes
are very stable in liposomes containing PC alone but inactive in vitro/in vivo
experiments.
Conclusion: These results also support that the active species produced within the
liposomal DACH-Pt complexes is DACH-Pt-Cl2.
키워드
Liposome; Lipophilic platinum complex; Cytotoxicity; Antitumor activity;
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