유방암 환자의 혈액 및 암조직에서 생물학적 치료의 Target으로서 Urokinase-type Plasminogen Activator (uPA), uPA Receptor, Plasminogen Activator Inhibitor-1의 발현
Clinical Relevance of Urokinase-type Plasminogen Activator (uPA), uPA Receptors Plasminogen Activator Inhibitor-1 Co-expression from Tissue and Serum of Breast Cancer as Targets of Biotherapy
대한암학회지 1999년 31권 2호 p.256 ~ 266
소속 상세정보
라선영
박준오/공수정/박세호/유내춘/양우익/노재경/민진식/이경식
KMID : 0360319990310020256
Abstract
서론
보건복지부의 통계에 따르면 우리나라의 유방암 발생빈도(12.5%)는 여성암중 자궁경부암
(22.1%), 위암(15.4%)에 이어 세 번째로 많이 발생한다. 전향적 연구에 의하면 유방암은 수
술후 조기에 보조 치료를 시행함으로써 10%정도 장기생존율이 증가되었다. 그러나 약물 치
료에도 불구하고 여전히 재발하는 환자군이 있어, 보다 강력한 항암제를 사용하거나, 새로운
예후인자의 발견, 혹은 새로운 치료 개념의 도입 등이 연구되고 있다.
유방암 수술후 보조치료를 시행할 대상환자를 선정하는 기준이나, 치료후 재발률이 높은
고위험도군을 선정하는 기준으로 응용이 가능한 종양표지자(biological end-point)를 개발하
거나, 이 종양표지자를 억제하는 생물학적 치료를 개발하는 것은 임상적으로 매우 중요한
과제이다. 유방암에서 현재까지 연구된 예후인자는 1) 종양분화인자(에스트로젠 수용체, 프
로제스테론 수용체, DNA ploidy) 2) 종양 악성도(종양성장인자, p53 유전자 돌연변이, neu
암 유전자 발현) 3) 종양침윤성(임파절 전이 정도, cathepsin D, laminin) 4) 종양증식능
(5-phase, thymidine kinase, topoisomerase)등이 있다. 이러한 예후인자들 중에서 임상적으
로는 임파절 전이 정도가 가장 대표적 인자로 사용되고 있다.
암 세포주를 통한 연구에서 암의 침윤과 전이과정에는 여러 가지 단백분해효소와 그 억제
물질이 복합적으로 작용함이 규명되었다. 그리고 암조직에서 uPA가 증가시에는 환자의 예
후가 불량함이 폐암, 대장암, 위암 및 유방암에서 관찰되었으며, 유방암에서는 plasminogen
anti-vator inhibitor-1 (PAI-1)의 발현과 tamoxifen 치료효과와의 상관성도 관찰되었다. 그
리고 대장암, 난소암, 간암(14)에서는 혈액내의 uPA, PAI-1 및 urokinase-type plasminogen
activator receptor (uPAR)가 증가됨도 보고되었다. 특히 uPA가 유방암에서 신생혈관생성을
유도함이 확인되어, uPA 자체가 과생성된 uPA와 PAI-1를 혈관내로 유입시키는 통로를 형
성할 가능성도 제시되었다. 그러나 이들 연구결과에서는 정상조직에 비해 암 조직에서 uPA
계(uPA, PAI-1, uPAR)가 증가됨만 확보되었으며, 암의 진행 병기에 따른 uPA, PAI-1,
uPAR의 발현 변화에 대한 연구결과는 아직없다. 현재는 uPA계를 억제하는 약제를 개발함
으로써 암의 전이를 억제하는 연구도 광범위하게 시행되며 이들 제제는 암세포를 직접 살해
하는 것이 아니고 증식을 억제하거나 전이를 억제하는 제제들이다.
이와 같이 생물학적 활성을 선택적으로 억제하는 약제는 모든 암환자에서 효과적이기보다
는 공격대상이 되는 활성이 발현되는 환자에게 선택적으로 투여시에 보다 효과적으로 암의
증식과 전이를 억제할 것으로 기대된다. 따라서 본 연구에서는 한국의 유방암환자 암 조직
에서 암 병기의 진행에 따른 uPA계의 발현을 조사하여 uPA계를 조절하는 생물학적 치료가
필요한 대상 환자를 선정할 수 있는지 그 가능성을 조사하고, 아울러 기존의 예후인자들과
이들과의 상관성을 비교하여 임상적 응용성을 조사하였다. 마지막으로 유방암환자의 혈장내
uPA계를 측정하고 조직에서의 발현과 직접 비교함으로써 혈장을 이용하여 보다 간편하고
용이하게 임상적으로 적용할 수 있는지를 검토하였다.
Purpose : We measured and compared the uPA, plasminogen activator inhibitor-1
(PAI-1) and usA receptor (uPAR) levels in breast cancer tissues and blood of the
patients to evaluate their clinical relevance for biotherapy.
Materials and Methods : usA, PAI-1 (Monozyme, Netherland), UPAR (American
Diagnostics, USA) levels were measured by ELISA assay in 192 breast cancer tissues,
in 18 normal breast tissues and in 163 blood from breast cancer patients.
Results : There was a tendency of uPA increment from ductal carcinoma in situ while
increment of PAI-1 and uPAR occurred from T1 With the progression of
cancer, uPA, PAI-1, uPAR tended to decrease; however, the uPA/uPAR, uPA/PAI-1
ratios remained unchanged. There was a correlation of uPA expression between normal
and cancer tissues(γ2=0.49). Correlation of uPA and PAI-1 was found in
normal tissue and stage I cancer tissue while correlation of uPAR and PAI-1 was found
with cancer progression. Between cancer tissue and blood significant correlations were
found in usA, PAI-1, uPAR levels.
Conclusion : uPA, PAI-1, uPAR levels in cancer tissue elevated from the early stage
maintaining correlative expressions with cancer progression. A positive correlation
between cancer tissue and blood level suggested the applicability of the levels of uPA,
PAI-1 or uPAR for detecting patients for biotherapy.
키워드
uPA; uPAR; PAI-1; Breast cancer; Tissue; Blood;
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