유방암조직과 정상 유방조직에서 Mad1 단백질 발현의 변화에 대한 연구
Change of Mad1 Expression in Human Breast Cancer and Normal Breast Tissues
대한암학회지 1999년 31권 2호 p.267 ~ 274
소속 상세정보
한세환/Se Hwan Han
박경미/김홍용/이명수/김홍주/김영덕/Kyeong Mee Park/Hong Yong Kim/Myung Soo Lee/Hong Joo Kim/Young Duck Kim
KMID : 0360319990310020267
Abstract
서론
Mad1 및 Myc 단백질은 basic-helix-loop-helix-zipper (bHLHZ) 구조를 가진 DNA전사
(transcription)에 관여하는 물질이다. 이들은 같은 단백질과는 잘 결합하지 않고 Max 단백
질과 이합체(heterodimer)를 형성하여 작용을 나타내는 특징을 가지고 있다. 이때 bHLHZ
구조가 Max 단백질과의 이합체 형성에 관여한다. Max단백질은 매우 안정적인 특징을 가지
고 있고 휴지기의 세포나 증식과정에 있는 세포들에서 차이없이 일정한 수준으로 발현되지
만 동등한 결합력으로 Max : Mad1 혹은 Max : Myc의 이합체를 형성한다. 이때 Myc :
Max 이합체는 DNA전사를 촉진시키는 기능을 보이는 반면에 Mad1 : Max 이합체는 Myc
: Max 이합체에 의한 DNA전사를 억제하는 것으로 알려져 있다. 결국 세포내에서 Mad1과
Myc 단백질의 농도에 따라서 세포의 성장 속도가 조절되는 것으로 생각할 수 있다.
Myc의 발현은 세포가 분화하면서 감소한다는 것이 밝혀져 있는 반면에 Mad1의 발현은
분화된 세포에서 증가된다는 것이 세포주를 이용한 실험에서 관찰되고 있다. Myc 단백질은
cyclin/cyclin-dependent kinase (cdk) 복합체를 활성화시키고 p27과 p16 등 cdk inhibitor들
을 억제하여 세포성장에 관여한다. Myc에 의한 cdk들의 활성화는 대표적 암억제 물질이며
세포성장을 억제하는 것으로 알려진 Rb의 인산화를 통하여 세포들이 S-phase로 이행하는
것을 촉진하게 된다. 세포배양(cell culture) 시스템에서 Myc의 발현은 Mad1 단백질의 발현
과 반대로 나타나는 양상을 보이고 있는 것이 관찰되는데 이때 Mad1 단백질은 Myc과 경
쟁적으로 Max 단백질과 결합하여 Myc이 작용하는 유전자들의 발현을 억제하는 것으로 생
각되고 있다. 따라서 Mad1단백질은 일종의 암억제물질로 연구되고 있다. 그러나 아직 인체
암조직을 이용하여 세포의 성장과 분화에 Mad1이 작용하는가에 대한 연구는 보고되지 않고
있다.
본 연구는 인체 유방암조직에서 Mad1의 발현을 분석하여 암의 진행과정에서도 Mad1의
발현이 변화하는 가를 밝혀보고자 하였다. 정상 유방조직과 양성 유방 질환에서도 Myc의
발현을 동시에 분석하였고 암의 발생과 진행과정에서 Mad1 의 발현 변화를 분석하여 생물
학적 작용기전을 알아보고자 본 연구를 시행하였다.
Purpose : Mad1 protein is known to directly repress Myc target genes and antagonize
Myc function. Consequently, Mad1 is considered to function as a tumor suppressor. We
undertook this study to investigate the regulatory effect of Mad 1 on cancer progression
in human breast cancer.
Materials and Methods : We performed immunohistochemical assay for Mad1 protein
together with Myc in human breast cancer as well as tissues from normal and benign
diseases. The protein assay data were evaluated together with clinical and biologic
parameters of the patients.
Results : Of 66 patients with invasive ductal cancer, Mad1 expression was detected in
22 patients (33.3%) with breast cancer Intensity and area of Mad1 expression
significantly decreased in DCIS and invasive cancers, while high levels of Mad1
expression were persistent in benign breast lesions. Mad1 expression was significantly
reduced in poorly differentiated tumors (p=0.0002). Expression of Mad1 was not
associated with size of the tumors, lymph node status, and stage of the disease. We
could not observe any correlation between S-phase and expression status of Myc or
Mad1. Mad1 expression was closely linked to differentiation of the cancer cells and
inversely correlated with Myc expression (p=0.042). In survival analysis, Mad1 possessed
a prognostic significance in predicting recurrence of the disease but not overall survival
after CMF chemotherapy.
Conclusions : In human breast cancer cells, expression of Mad1 seems to be
downregulated while expression of Myc is amplified. Altered expression of Mad1 may
play a role in malignant transformation of human mammary epithelial cells and represent
an aggressive phenotype in human breast cancer.
키워드
Myc gene; Breast cancer; Mad1 protein;
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