항암화학요법에 불응하는 비호즈킨 림프종의 약제내성극복을 위한 Verapamil의 제 2 상 임상연구
A Phase Ⅱ Trial of Verapamil for Reversal of Drug Resistance in Refractory Non-Hodgkin's Lymphoma
대한암학회지 1999년 31권 2호 p.313 ~ 319
소속 상세정보
강윤구
류백렬/임영혁/강성욱/이진오/강태웅/신호상/강윤구/류백렬
KMID : 0360319990310020313
Abstract
서론
암세포의 항암제에 대한 내성은 암치료에 있어 가장 큰 장애요소 중 하나이다. In vitro
연구를 통해 많은 내성기전이 발견되었지만, 그 중에서도 특히 작용기전 및 구조가 다른 여
러 항암제에 동시에 내성을 나타내는 다약제내성(Multidrug resistance: MDR)은 실제 임상
에서 사용하고 있는 복합화학요법의 실패를 한꺼번에 설명할 수 있어 관심이 집중되고 있
다. 다약제내성의 기전 중에서 암세포의 세포막에 P-당단백의 발현이 증가되어 초래되는 내
성기전은 대표적인 약제내성의 기전으로, 악성 림프종에 사용되고 있는 많은 항암제, 즉
doxorubicin, vincristine, etoposide 등이 이 P-당단백의 기질(substrate)이 되며, 여러 연구
자에 의해 이 P-당단백의 과발현에 의한 약제내성이 비호즈킨 림프종에 있어서 임상적으로
중요한 내성기전임이 보고되었다. 한편, verapamil은 calcium channel blocker로써 in vitro
및 in vivo실험에서 P-당단백에 의한 다약제내성을 극복할 수 있다고 알려져 있으며, 1991
년 Miller등은 항암화학요법에 불응하는 악성림프종 환자 중 일부에서는 Verapamil의 투여
로 약제내성이 극복될 수 있음을 보고하였다. 이에 본 연구자들은 비호즈킨 림프종으로 진
단받고, 과거 여러 번의 화학요법의 전력이 있으며, EPOCH 복합화학요법에 불응하는 환자
를 대상으로, 동일한 EPOCH 복합화학요법에 verapamil을 추가하여 내성극복효과 및 부작
용을 평가하고자 하였다.
Purpose : Drug resistance is one of the major obstacles to treatment of cancer.
Multidrug resistance (MDR) caused by overexpression of p-glycoprotein (Pgp) in cancer
cell membrane is a well-blown mechanism of drug resistance in in vitro system and
was reported to be a significant mechanism of resistance in non-Hodgkin's lymphoma
(NHL). Verapamil, a calcium channel blocker, is proven in vitro to overcome the MDR
caused by Pgp. We performed a phase Ⅱ trial of verapamil in patients with NHL
refractory to EPOCH regimen (etoposide, prednisolone, vincristine, cyclophosphamide, and
doxorubicin) to overcome the MDR caused by Pgp.
Materials and Method : Verapamil was administered via intravenous route from 1 hour
before to 12 hour after the 96-hour infusion of etoposide, doxorubicin, and vincristine
which were known to be substrates of Pgp in EPOCH regimen. The dose of verapamil
was 0.15 ㎎/Kg in bolus and 0.2 ㎎/Kg/hr in infusion at the beginning and escalated by
0.05 ㎎/Kg/hr every 24 hours if there was no dose-limiting toxicities such as 2nd or 3rd
degree AV block, hypotension, or congestive heart failure. Plasma verapamil
concentrations were measured every 24 hour by gas chromatography. Mdr1 expression
level in tumor tissues was measured by RT-PCR.
Results : From Feb. to Nov. 1994, 14 patients were treated with this protocol.
However, poor tolerability and no response in these patients led to early closure of the
study at this 1st stage of patient accrual according to Gehan's method. Among 14
patients, 12 experienced 2nd or 3rd degree AV block and/or hypotension and required
temporary cessation of infusion and reduction of verapamil dose. However, there was no
congestive heart failure or treatment-related death. The peak concentrations of verapamil
were 0.29∼1.94 μM (mean 0.93 μM) and mean concentrations during the 4-day
infusion were 0.22∼1.21 μM (mean 0.6 μM). Mdr1 expression levels measured in 6
patients were 0.99∼14.43 U (median 4.39).
Conclusion : These results suggest that verapamil in this dose and schedule was
neither tolerable nor effective for the reversal of drug resistance in NHL patients.
키워드
Non-Hodgkin's lymphoma; Resistance; Verapamil; P-glycoprotein;
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