라미부딘 치료 중인 만성 B형 간염 바이러스 감염 환자에서 B형 간염 바이러스 역전사효소의 변이 양상
Pattern of Mutations in Hepatitis B Virus Reverse Transcriptase Gene during Lamivudine Therapy in Patients with Chronic Hepatitis B Virus Infection
소속 상세정보
이상용/Lee SY
허정/최철웅/이주호/김광하/강대환/송근암/조몽/양웅석/장현정/박희경/Heo J/Choi CW/Lee JH/Kim GH/Kang DH/Song GA/Cho M/Yang US/Jang HJ/Park HK
KMID : 0614620030410060480
Abstract
Background/Aims: Lamivudine resistant hepatitis B viruses (HBV) by mutations of YMDD motif in the HBV reverse transcirptase are very common in the patients with long-term lamivudine therapy. We investigated the pattern of mutations in and outside of YMDD motif of HBV reverse transcriptase gene during lamivudine therapy in patients with chronic hepatitis B infection. Methods: The study included 80 patients with chronic hepatitis B infection. To determine mutations in the HBV reverse transcriptase, the nucleotide 581-870 of the HBV reverse transcriptase was amplified and analyzed by direct sequencing method. Results: Amino acid changes were detected in 45 (56%) out of 80 patients. YMDD mutants were detected in 62% (28/45) and amino acid changes were detected outside of YMDD motif in 38% (17/45). M552I (82%, 23/28) was more common than M552V (18%, 5/28) in YMDD mutants. L528M was noted in 27% (12/45). F569Y (13%, 6/45), S571A (13%, 6/45), I572V (18%, 8/45) were common amino acid changes. Conclusions: Mutations were frequently detected outside of YMDD motif as well as YMDD motif of HBV reverse transcriptase gene in patients with lamivudine therapy. Most of the mutations in outside of YMDD motif were combined with YMDD mutants. No consistent mutation was found outside of YMDD motif in lamivudine resistant patients.
목적: HBV DNA 역전사효소 YMDD 영역의 M552I와 M552V 돌연변이는 라미부딘에 저항성을 가지는 것으로 잘 알려져 있으나 YMDD 이외의 HBV DNA 역전사효소영역의 변이의 존재와 의미에 대해서는 아직 잘 알려져 있지 않다. 이에 저자는 라미부딘으로 치료 중인 만성 B형 간질환 환자에서 HBV DNA 역전사효소 영역 중 YMDD 영역과 그 주위 영역의 변이의 분포를 알아보고, YMDD 영역 이외의 변이와 임상적 내성과의 관련성을 알아보고자 하였다. 대상 및 방법: 라미부딘으로 치료를 받고 있는 만성 B형 간질환 환자 80명을 무작위로 선택하여 HBV DNA 정량을 하였고, nested PCR 방법을 이용하여 HBV DNA 역전사효소 영역을 직접 염기서열 분석하였다. 결과: 전체 80예 중 45예(56%)에서 아미노산의 변이가 관찰되었고, 14예에서 야생형이 관찰되었으며, 21예는 nested PCR에서 HBV DNA가 검출되지 않았다. 전체 아미노산의 변이가 있었던 45예 중 28예(62%)에서 YMDD 영역의 552번 아미노산(M) 돌연변이가 발생하였다. 28예 중 23예는 M552I, 5예가 M552V였다. M552V 돌연변이는 항상 L528M 변이를 동반하였다. YMDD 이외의 영역에서는 L528M, F569Y, S571A, I572V의 아미노산의 변이가 많았다. 임상적 내성을 보인 22예 중 아미노산 변이를 동반한 예는 14예(64%)였고, 이 중 10예가 YMDD 돌연변이였고, 4예는 YMDD 영역과 무관한 돌연변이였다. 나머지 8예는 어떤 아미노산 변화도 관찰되지 않았다. 결론: 라미부딘으로 치료받고 있는 만성 B형 간질환 환자에서 YMDD 영역의 변이는 흔하며 주로 M552I형이었다. YMDD 이외의 영역에서의 아미노산의 변이도 빈번하였다. YMDD 영역의 변이와 무관한 YMDD 이외의 역전사효소의 아미노산 변화를 야기하는 변이는 일정한 양상을 보이지 않았으며 임상적인 라미부딘 내성과의 관련성에 대해서는 연구가 더 필요하다.
키워드
YMDD mutations; Lamivudine; Hepatitis B virus; YMDD 돌연변이; 라미부딘; B형 간염 바이러스
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