Angiotensin II 수용체 길항제 투여가 Cyclosporine 신독성에 의한 염증반응에 미치는 영향
The anti-inflammatory effects of angiotensin II blockade in animal model of cyclosporine-induced nephropathy
송준창, 김용수, 양철우, 장윤식, 방병기, 신미정, 우성용, 윤혜은, 전연주, 형복진, 우현영, 최범순,
소속 상세정보
송준창 ( Song Joon-Chang )
가톨릭대학교 의과대학 내과학교실
김용수 ( Kim Yong-Soo )
가톨릭대학교 의과대학 내과학교실
양철우 ( Yang Chul-Woo )
가톨릭대학교 의과대학 내과학교실
장윤식 ( Chang Yoon-Sik )
가톨릭대학교 의과대학 내과학교실
방병기 ( Bang Byung-Kee )
가톨릭대학교 의과대학 내과학교실
신미정 ( Shin Mi-Jung )
가톨릭대학교 의과대학 내과학교실
우성용 ( Woo Seong-Yong )
가톨릭대학교 의과대학 내과학교실
윤혜은 ( Yoon Hye-Eun )
가톨릭대학교 의과대학 내과학교실
전연주 ( Chun Yeon-Joo )
가톨릭대학교 의과대학 내과학교실
형복진 ( Hyoung Bok-Jin )
가톨릭대학교 의과대학 내과학교실
우현영 ( Woo Hyun-Young )
가톨릭대학교 의과대학 내과학교실
최범순 ( Choi Bum-Soon )
가톨릭대학교 의과대학 내과학교실
KMID : 0882420040670060615
Abstract
목적: 신장 이식시 투여되는 cyclosporine (CsA)은 우수한 면역 억제제이지만 장기간 투여로 세뇨관 간질섬유화와 염증반응을 유발한다. 만성 CsA 신독성 병태생리는 다양하게 제시되고 있으며 이중 레닌-안지오텐신계의 활성화가 중요한 역할을 하는 것으로 보고 되고있다. 이에 본 연구에서는 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제인 losartan (LSRT) 투여가 CsA에 의한 신장내 염증반응을 억제하는지 세뇨관 간질 섬유화와 대식세포 침윤의 지표인 ED-1, 염증반응의 지표인 C-reactive protein(CRP), osteopontin (OPN) mRNA 발현을 통해 연구하였다.
대상 및 방법: 몸무게 225 g에서 250 g까지 나가는 수컷 흰쥐에 0.05% 나트륨의 저염식이를 1주일간 투여한 뒤 4개의 군으로 나누어 실험을 실시했다. 대조군(Vehicle, VH)은 올리브유를 매일 1 mg/kg로 4주간 피하로 주사하였다. CsA군은 CsA를 15 mg/kg로 매일 4주간 피하주사 하였다. 그리고 LSRT는 100 mg/L를 경구로 VH군과 CsA군에 각각 병합투여 하였다. 만성CsA 신독성 발생 유무는 신기능과 신조직의 섬유화 정도로 확인하였다. LSRT의 항염증 효과는 신장 조직내CRP 양성 세포수, OPN mRNA 및 단백 발현정도, ED-1에 양성인 대식세포 침윤정도로 측정하였다.
결과:
1. CsA군에서는 VH군에 비해 신기능이 감소(혈중 크레아티닌의 증가와 크레아티닌 제거율의 감소)하였으며 세뇨관 간질 섬유화도 증가하였다.
2. 신장 조직내 CRP 양성 세포수는 CsA군이 VH군에비해 현저히 증가하였으나 CsA+LSRT군에서는 유의하게 감소하였다(CsA+LSRT 38.0±2.1 vs. CsA 65.0±5.1, p<0.01).
3. OPN mRNA 발현정도는 CsA군이 VH군에 비해 증가하였으나 CsA+LSRT군에서는 유의하게 낮았다(CsA+LSRT 387.5±46.6% vs. CsA 719.8±58.5%, p<0.05).
4. ED-1 양성 세포 수는 CsA군이 VH군에 비해 증가하였으나 CsA+LSRT군에서는 유의하게 낮았다(CsA+LSRT 30.5±8.0 vs. CsA 86.0±11.0, p<0.01).
결론: 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제인 LSRT은 CsA로 인한 염증반응을 억제하여 신독성을 감소시키는 것으로 이해된다.
Background: Long-term treatment of immunosuppresant CsA causes interstitial inflammation and fibrosis in the kidney. Renin-angiotensin system (RAS) plays the most important role in the pathogenesis CsA-induced renal injury. Accordingly we evaluated the anti-inflammatory effect of angiotensin II blockades using losartan (LSRT) in a rat model of chronic CsA nephropathy.
Methods: Male Sprague-Dawley rats, initially weighing 225 to 250 g, were used. After 1 week of a low-salt diet (0.05% sodium), the rats were randomized into four groups and treated for 4 weeks. The Vehicle (VH) group was treated with olive oil. The VH+LSRT group was treated with olive oil and LSRT. The CsA group received CsA. The CsA+LSRT group was simultaneously treated with CsA and LSRT. The anti-inflammatory effect of LSRT was evaluated with C-reactive protein (CRP) expression, osteopontin (OPN) mRNA and protein expression, and ED-1 infiltration.
Results: The CsA treatment caused an increase in serum creatinine and a decrease in creatinine clearance compared with that of the VH group. Intrarenal CRP positive cells were significantly decreased in the CsA+LSRT group compared with the CsA group (38.0±2.1 vs. 65.0±5.1, p<0.01). In the CsA group, the degree of OPN mRNA expression was increased compared with that of the VH group. But, OPN mRNA expression was decreased in the CsA+LSRT group (387.5±46.6% vs. 719.8±58.5%, p<0.05). In the degree of ED-1 infiltration, we had a similar results such as CRP and OPN mRNA expression (CsA group 30.5±8.0 vs. CsA+LSRT 86.0±11.0, p<0.01).
Conclusion: We concluded that the anti-inflammatory effects of angiotensin II blockade has a potential protective effect against CsA-induced renal injury.(Korean J Med 67:615-624, 2004)
키워드
Cyclosporine nephropathy;Angiotensin II blockade;C-reactive protein; Osteopontin;ED-1
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